Теория Ф. Жакоба и Ж- Моно о регуляции синтеза и-РНК и белков

В связи с особенностями организации отдельных генов эукариот и генома в целом регуляция генной активности у них характеризуется некоторыми отличиями по сравнению с прокариотами.

У эукариот не обнаружено организации генов по типу оперона. Установлено, что функционирование генов, несомненно, подчиняется регуляторным воздействием, однако регуляция транскрипции у эукариот является комбинационной, то есть активность каждого гена регулируется большим спектром генов-регуляторов.

У эукариотических генов имеется несколько областей, которые узнаются разными белками-регуляторами. Одна из них расположена недалеко от промотора и включает около ста пар нуклеотидов, в том числе ТАТА-блок. Установлено, что для успешного присоединения РНК-полимеразы к промотору необходимо предварительное соединение с ТАТА-блоком особого белка – фактора транскрипции – с образованием стабильного транскрипционного комплекса. Именно этот комплекс ДНК с белком узнает РНК-полимеразой. Последовательности нуклеотидов, примыкающих к ТАТА-блоку, формируют требуемый для транскрипции элемент, расположенный перед промотором.

Другая область, играющая важную роль в регуляции генной активности эукариотических генов, располагается на большом расстоянии от промотора и называется энхансером.

И энхансер, и препромоторный элемент эукариотических генов содержат серию коротких нуклеотидных последовательностей, которые связываются с соответствующими регуляторными белками. В результате взаимодействия этих белков происходит включение или выключение генов.

Особенностью регуляции экспрессии эукариотических генов является также существование белко-регуляторов, которые способны контролировать транскрипцию многих генов, кодирующих, возможно, другие белки-регуляторы. В связи с этим белки-регуляторы обладают координирующим влиянием на активность многих генов, и их действие характеризуется плейотропным эффектом. Примером может служить существование белка, который активирует транскрипцию нескольких специфических генов, определяющих дифференцировку предшественников жировых клеток.

Активная работа структурных генов у эукариот зависит от того, какую функцию выполняет клетка в соответствующих тканях или органах. Значительная часть генов в ядрах дифференцированных клеток находится в репрессивном состоянии, при этом регуляция генной активности связанны с образованием стойкого комплекса ДНК с белками – хроматина. Ведущая роль в компактизации ДНК принадлежит гистонам, поэтому они, несомненно, участвуют в процессах регуляции генной активности. Непременным условием для осуществления транскрипции у эукариот является предварительная декомпактизация хроматина на соответствующем участке, где временно утрачивается связь с Н1-гистонами и насколько ослабляется связь с нуклеосомными гистонами. Правда, нуклеосомная организация хроматина не утрачивается даже в ходе транскрипции, однако контакт ДНК и негистоновых белков становится возможным и происходит дерепрессия гена.

Условно структурные гены эукариот могут быть по их активности подразделены на несколько типов. К первому типу могут быть отнесены гены, функционирующие во всех клетках организма. Это гены, кодирующие ферменты энергетического обмена, ферменты, необходимые для синтеза аминокислот, а также гены, контролирующие образование мембраны и других структурных белков. Ко второму типу можно отнести гены, контролирующие синтез миозина в мышечных клетках, коллагена – в костях и т.д. К третьему типу могут быть отнесены гены специализированных клеток, выполняющие важные, но узкие функции – синтез глобина в эритроцитах, гормонов в эндокринных железах и т.д.

Характерно, что в отличие от прокариот мРНК в клетках эукариот может сохраняться довольно продолжительное время, не теряя свои функций. Так, например, у животных ряд типов мРНК синтезируется в оогенезе, сохраняется в яйцеклетке и начинает функционировать на рибосомах после оплодотворения, оказывая значительное влияние на эмбриональное развитие.

Особенностью регуляции транскрипции у эукариот является подчиненность этих процессов регулирующим влиянием со стороны гормонов организма. Последние часто играют роль индукторов транскрипции. Так, некоторые стероидные гормоны обратимо связываются особыми белками-рецепторами, образуя с ними комплексы. Активированный гормоном рецептор приобретает способность соединяться со специфическими участками хроматина, ответственными за регуляцию активности генов, в которых рецепторы узнают определенные последовательности ДНК.

Специфичность регулирующего воздействия гормона на транскрипцию обусловлена не только природой самого гормона, но и природой клетки-мишени, синтезирующей специфический белок-рецептор, который влияет на транскрипцию определенного для данной клетки набора генов. Примером участия гормонов в регуляции активности определенных генов может служить влияние тестостерона на развитие тканей организма по мужскому типу при наличии специфического белка-рецептора. Отсутствие последнего при мутации соответствующего гена не дает возможности гормону проникнуть в ядра клеток-мишеней и обеспечить включение определенного набора генов: развивается синдром тестикулярной феминизации, или синдром Морриса.