Вызванная агрином синаптическая дифференцировка

Агрин существует в нескольких изоформах, которые возникают вследствие альтернативного сплайсинга одного гена. Мотонейроны, мышечные клетки и шванновские клетки экспрессируют агрин, но только у мотонейронов агрин находится в такой изоформе, которая способна вызывать постсинаптическую дифференцировку. Агрин является большой молекулой (heparan sulfate proteoglyсап), домены которой взаимодействуют с ламииином, белками, связывающими гепарин, дистрогликаном, гепарином и интегринами (рис. 5). Способность индуцировать образование постсинаптической специализации в основном зависит от С-концевого домена.

Ведущая роль агрина в формировании нервно-мышечного соединения наиболее очевидна у мышей, у которых при помощи гомологичной рекомбинации выключена экспрессия гена агрина. При таком выключении гена мышечные волокна выглядят нормально и аксон растет в направлении развивающихся мышц, однако нервно-мышечные соединения не образуются.

Подобный же фенотип наблюдается у мышей, у которых выключен синтез мышечно-специфического рецептора тирозинкиназы MuSK. Это наводит на мысль, что MuSK формирует часть рецептора к агрину и что вызванное агрином аутофосфорилирование MuSK запускает внутриклеточный сигнальный каскад, который приводит к формированию необходимых компонентов в постсинапсе (рис. 6). Одним из наиболее важных компонентов является рапсин (rapsyn), белок, который, как считается, играет роль в передаче сигналов между рецепторами АХ, MuSK, дистрогликанами и членами Src семейства цитоплазматических рецепторов тирозинкиназ. Таким образом, в нервно-мышечном соединении мутантных мышей с дефицитом рапсина происходит накопление MuSK и выборочная экспрессия гена рецептора АХ в ядре, а также формируются некоторые характерные для синапса свойства, однако не происходит накопления рецепторов АХ.